【重磅原创】艾伯维与罗氏联合开发的靶向药Venetoclax究竟好在哪？浅议Bcl-2靶向药Venetoclax的潜在优越性

【重磅原创】
Abbvie与Roche联合开发的Bcl-2靶向药Venetoclax究竟好在哪？
(浅议Bcl-2靶向药Venetoclax的潜在优越性)
作者：紫薯2016-05-22

上月（2016年4月11日）的一则重磅消息：Abbvie与Roche联合开发的突破性白血病新药Venclexta（Venetoclax，ABT-199）基于一项临床II期研究的积极数据被FDA批准上市：PFS和OS分别为72%和86.7%。这是第一个被FDA批准的蛋白相互作用抑制剂。在慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）17p deletion 106个病人中，80%应试人群有完全或部分应答。CLL通过产生大量早期的不成熟的B细胞，聚集于骨髓内，从而影响正常的淋巴系统功能。在美国，CLL 是成人白血病患者中最常见的类型， 病人数量不多，每年大约有15000新病例。而17p 缺失在用药一次以上的群体中占约20-50%。CLL总体上可以治疗的选择很多，但还没有好的治愈手段。

《作用机理》

人体中一共有27个Bcl-2家族的蛋白成员。按照序列和功能分析可以分成三个亚类。一亚类是拮抗细胞凋亡的，包括6个蛋白，Bcl-XL, Bcl-2, Bcl-W, Mcl-1，Bcl-B, 和 Bfl-1. 它们主要定位于线粒体上保护线粒体免于逆境损伤。另两亚类是促进细胞凋亡的， 一亚类是线粒体损伤的最终执行者，包括Bax和Bak。其余都归于BH3-only亚类，主要是感应各种不同细胞逆境胁迫信号的。拮抗和促进细胞凋亡的Bcl-2蛋白之间相互作用，它们的平衡决定细胞的生死命运。 与肿瘤密切相关的主要是拮抗细胞凋亡的6个蛋白。研究最多的是Bcl-XL, Bcl-2，和 Mcl-1。据推测，大约50% 的肿瘤都存在这些拮抗细胞凋亡的蛋白异常过量表达，从而引起化疗，放疗，靶向疗法和其它疗法的抗药性。在许多肿瘤细胞中， 如CLL，Bcl-2蛋白的过量表达是主要驱动致癌因素。Mcl-1则在DLBCL和多种实体瘤中过量表达。多个信号通路可以引起Bcl-2蛋白的过量表达，比如JAK–STAT，NFkB，ubiquitin–proteasome 途径失调等。Bcl-2蛋白家族处于细胞生长或凋亡控制的最下游，距离线粒体不可逆的损伤只有一步之遥，即抑制具有拮抗保护作用的Bcl-2蛋白可以直接引起细胞的线粒体通过Bax和Bak释放细胞色素c和其它凋亡因子，引起细胞地不可逆酶解，肢体，打包，回收，被清除（王晓东博士的诸多原创工作集中在此）。从机理上看，干扰Bcl-2引起的肿瘤细胞死亡是快速，不可逆，和较少受信号通路反馈干扰的。

《研发之路》

ABT-199的临床研发之路是相当曲折和漫长的。Abbvie进入临床的两个化合物ABT-263和ABT-199最初是起源于Fesik等人在Abbott的工作。最初的候选ABT-737，是通过fragment-based设计发现的，结果发表在2005年《Nature》上。ABT-263是改进口服型。ABT-737和ABT-263都抑制6个拮抗凋亡的Bcl-2家族蛋白中的3个，包括Bcl-2,Bcl-XL, 和Bcl-W。最初ABT-263在临床前期肺癌的细胞和小鼠的模型上取得积极的效果，可惜随后的临床试验没有看到显著疗效。部分原因可能与没有筛选病人有关。ABT-263在CLL上有不错疗效，但出现与靶向Bcl-XL 相关的严重毒性，特别是血小板降低和严重贫血。后来，加以改进的Bcl-2选择性较高的ABT-199在CLL 病人身上取得意想不到的积极疗效。一些反应积极的病人，在24小时内，癌变细胞就几乎全被杀死了（甚至是只要8个小时！），大量的死亡细胞碎片和从细胞内释放的离子需要从体内经由肾脏排出，从而引起肾脏超负荷运行而引起中毒。2013年初，有两例病人因肿瘤溶解综合症（tumor lysis syndromes）死亡。罗氏和艾伯维主动终止了临床试验，重新调整使用剂量。当时许多人对它的前景不太看好。当然，也有一些人批评公司前期临床的剂量爬升速度太快，从150 mg 直接跃升到 1200 mg，以致出现病人死亡的意外。

《药物使用》

对于有反应的病人，Venetoclax药效可能奇快，为防止病人出现肿瘤溶解综合征 (tumor lysis syndromes)，该药计量的使用比较特殊。现在最终被FDA批准的推荐用量是5周内剂量从 20 mg 递增到400 mg。 第一天20mg，一般需要住院观察检测，如果出现电解质异常，则整个第一周都用20mg。如果正常， 则第二天到第七天增加到50mg，第二周到100mg，第三周200mg，第四周及以后维持400mg。常见的毒副作用包括白细胞和血小板计数减少，贫血，腹泻，头晕，疲劳，易感染。严重的毒副作用包括肺炎，贫血，高烧，特别是肿瘤溶解综合症。 在扩展适应症方面，Venetoclax在其它类型的CLL,包括P53突变都有类似的效果（ORR 79%），Mantle cell Lymphoma (ORR, 75%)。在Follicular lymphomas (ORR 38%) 表现出中等活性。而在DLBCL (ORR 18%), 骨髓瘤 (6%), AML上效果较差。原因可能是与DLBCL，AML等Mcl-1 过量表达，而ABT-199对Mcl-1没有活性有关。特别值得提出地是， Venetoclax 在BTK抑制剂Ibrutinib和PI3K抑制剂Idelalisib
用药复发后ORR分别达到61% 和50%，（二期临床数据，2016 AACR）。由于Venetoclax总体毒副作用较小，与众多其它药物组合使用以提高适应症范围的研究也在进行，初步结果非常积极。

《应用前景》

从商业角度看，Venetoclax将来的销售峰值预测是2B，远远逊色于BTK抑制剂Ibrutinib 的7B。主要原因可能是基于对venetoclax毒性的担忧和适应症的可扩展性。但从患者角度看，Venetoclax在使用过程中比其它的激酶抑制剂具有巨大的优势。最大的优越性是它可以中间间歇停药（off drug）。比如其中一个病例，病人经过七个月的治疗，症状完全缓解，停药后缓解持续达24个月！之后病人复发，使用几周后又可以达到基本完全缓解。临床试验中八个患者，停药后六个迄今没有复发，另外两个，包括上面的个例，复发后用药能够继续控制病情发展（AACR，2016）。 这个是比靶向激酶和其它疗法有巨大优越性之处。正常情况下，使用激酶抑制剂不能中间停药，停药会造成肿瘤细胞报复性反弹（cancer flare），几周内多数产生抗药性肿瘤细胞快速增长，导致恶性复发。所以使用激酶抑制剂的患者总是被巨大阴影笼罩，担心新一代的药物不能及时出现或不能有效克服多数耐药性。 目前，Venetoclax 的主要应答集中在与血液相关的癌症。在实体瘤它作为单一药物使用临床效果不理想。但作为联合用药，它可能拥有很大的潜力。麻州总医院（MGH） 的Jeffrey Engelman 正在进行与RTK的TKI 在非小细胞肺癌上的组合临床研究，初步取得的结果非常积极 (2016 AACR)。 
总体而言，Venetoclax的毒性较小，即使使用高的剂量，Venetoclax也没有出现更严重的毒性。它既可以与其它CLL的有效药CD20抗体，BTK抑制剂Ibrutinib，PI3K抑制剂Idelasib，等合用以解决以前不应答的群体，也可以在它们失效复发后跟上。Venetoclax 的独特性必将成为一个非常有意义，有潜力，值得长期临床跟踪的一个标志性抗癌药物。

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